Um dos principais desafios da quimioterapia contra o câncer é desenvolver estratégias terapêuticas para destruir as células tumorais e, ao mesmo tempo, poupar as células saudáveis.
Embora tenham sido feitos progressos fantásticos nos últimos anos no desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e mais direcionados para o cancro, é evidente que os tratamentos disponíveis hoje ainda têm limitações.
Mas uma nova abordagem desenvolvida por Sébastien Papot no seu laboratório CNRS na Universidade de Poitiers poderia muito bem embaralhar as cartas…
Futura: Um professor de química interessado em câncer… isso é bastante surpreendente à primeira vista!
Sébastien Papot: Na verdade, trabalho em uma equipe multidisciplinar que está localizada na interface do química e biologia. É composto por químicos orgânicos, químicos analíticos e biólogos, e fazemos “programação molecular”, ou seja, projetamos tipos de pequenos robôs moléculas capazes de atuar autonomia.
Futura: Como você começou a trabalhar com câncer?
Sébastien Papot: Começamos a trabalhar em novas abordagens terapêuticas para o câncer há mais de 15 anos. Naquela época, novos moléculas anticâncer, combinando um anticorpo monoclonal e um remédio citotóxico (quimioterapia) através de um ligação químicafoi desenvolvido.
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Cientistas desenvolveram uma nova quimioterapia que destrói tumores sólidos
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Chamado ADC (conjugado de droga de anticorpo), essas moléculas foram capazes de reconhecer antígenos específicos de células cancerígenas e destruí-las de maneira direcionada. O conceito era completamente novo. Hoje, existem cerca de quinze ADCs, e metade tem como alvo tumores “circulantes” que causam câncer (linfomas, leucemias…) menos mortal que os cânceres “ sólido » (pulmões, cólonseios, estômago, fígado, pâncreas…). As ADCs têm, de facto, limites que decidimos tentar ultrapassar.
Futura: Quais são os limites da abordagem ADC?
Sébastien Papot: Existem vários. Primeiro, as células cancerosas de tumores sólidos são muito mais heterogêneas do que as células de tumores circulantes. Apenas uma parte deles – aqueles que possuem o antígeno correspondente ao anticorpo ADC – reagirá ao tratamento e será destruído. As células que não a expressam irão, de facto, como na selecção darwiniana, tomar o seu lugar e tornar-se resistentes.
Sébastien Papot, pesquisador da Universidade de Poitiers: “ Ao visar o microambiente tumoral em vez das células cancerígenas, muitos outros cancros diferentes podem ser tratados “. © Sébastion Papot
Então, os ADCs são moléculas grandes que penetram muito mal no meio ambiente. tumoral ; as células cancerígenas encontradas no centro dos tumores são frequentemente inacessíveis. Finalmente, os ADCs são moléculas grandes que residem no corpo durante vários meses e aí se acumulam; esta é a garantia da sua eficácia, mas também é um obstáculo, porque os ADCs degradam-se parcialmente ao longo do tempo com uma libertação anárquica do medicamento. Esta é uma das causas do toxicidade registrado durante o processamento.
Futura: Como você conseguiu superar essas limitações?
Sébastien Papot: Em vez de procurar atingir as células cancerígenas, que vimos serem heterogéneas, procurámos atingir o microambiente tumoral, ou seja, o ambiente localizado entre as células tumorais. Desenvolvemos moléculas que operam com o mesmo princípio básico dos ADCs, mas reagem especificamente não mais aos antígenos das células cancerígenas, mas a este microambiente.
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Uma esperança inesperada contra os cancros da mama mais agressivos acaba de surgir… na ponta de um cílio
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Testamos essa molécula em culturas de células e depois em camundongos nos quais foram injetados tumores de pâncreas humano, mama triplo negativo, cólon e pulmão. Demonstramos assim que estas moléculas eram extremamente eficazes: todas as células tumorais foram erradicadas e isso foi duradouro. Nosso trabalho também é apoiado desde 2022 pelo Liga contra o câncer.
Futura: Como são essas moléculas?
Sébastien Papot: São moléculas totalmente sintéticas que funcionam como pequenos robôs autônomos. Eles incluem quatro partes. Primeiro um agente anticânceraqui a monometilauristatina E (MMAE), uma molécula quimioterápica extremamente poderosa e raramente utilizada devido à sua toxicidade.
Então, um “gatilho enzimático » (glicuronídeo): é este que irá reagir enzimas (glicoronidases) que são encontradas especificamente no microambiente tumoral. Vem depois de uma cadeia lateral chamada “cabeça de bioconjugação” capaz de se anexar a um proteína sangue chamado albuminao que impedirá sua rápida eliminação renal e permitirá seu acúmulo e retenção em tecidos malignos. E, finalmente, um “ligador autoimolativo” que conecta os três elementos.
Futura: Como funcionam?
Sébastien Papot: Esses sistemas moleculares programados são injetados por via intravenosa. A cabeça de bioconjugação se fixará à albumina sanguínea e o todo migrará através da parede dos vasos e atingirá o tumor. As glucoronidases presentes no microambiente tumoral quebrarão as ligações glicuronídicas no gatilho enzimático, o que causará uma cascata química no ligante autoimolativo e resultará na liberação do agente anticancerígeno (MMAE) no microambiente que pode então penetrar nas células tumorais.
Nossa invenção se destina a uma ampla gama de pacientes. Pode ser eficaz numa vasta gama de tumores sólidos, incluindo aqueles que são difíceis de tratar (…)
Futura: Em quais tipos de câncer essas moléculas poderiam ser eficazes?
Sébastien Papot: O interesse desse conceito é que ele poderia funcionar em todos os tipos de tumores e com diversos tipos de agentes anticancerígenos, sem afetar as células saudáveis. Desde agosto de 2025, o nosso sistema molecular programado tem sido objeto de um ensaio clínico de fase I/IIa realizado por uma empresa privada em 110 pacientes que sofrem de câncer de pâncreaspulmão e cólon no Canadá, nos Estados Unidos e na Grã-Bretanha.
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Câncer: esses avanços franceses podem transformar os tratamentos mais rápido do que o esperado
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O objetivo é avaliar a tolerância e segurança da nossa molécula. Se os resultados forem positivos, será realizado um ensaio de fase III para comparar a sua eficácia com a de outros tratamentos, desta vez em vários milhares de pacientes.
Futura: Quais são seus projetos atuais?
Sébastien Papot: O desenvolvimento de um tratamento contra o cancro custa milhares de milhões e muitas vezes só beneficia um número muito pequeno de pacientes. Nossa invenção se destina a uma ampla gama de pacientes. Na verdade, poderia ser eficaz em uma ampla gama de tumores sólidos, incluindo aqueles que são difíceis de tratar, como câncer de pâncreas, mama triplo negativo, cólon e pulmão.
Um custo menor para um maior número de beneficiários, portanto. É muito interessante. Em 2018, co-criei uma startup, Seekyo, para desenvolver moléculas mais poderosas de nova geração, compostas por três moléculas anticancerígenas cada. Também envolveria o uso de vários robôs, cada um composto por moléculas diferentes. No momento, estamos arrecadando fundos para continuar nossa pesquisa e conduzir nossa própria ensaios clínicos.