A doença de Charcot é uma doença rara que afeta quase 8.000 pacientes na França. Resulta em paralisia progressiva, membro por membro, e, em última análise, afeta a capacidade respiratória de quem sofre com isso. A esperança de vida após o diagnóstico é muito limitada e os factores de risco para esta doença não estão claramente identificados.
Em um em cada 10, a doença é de origem familiar, mas nos demais casos surge de forma espontânea, sem que os médicos culpem um comportamento ou exposição específica. Consequência desta patologia: os neurônios motores, células que estão na origem dos movimentos voluntários, deterioram-se. Mas por que motivo?
Estas são proteínas que estão em jogo. E agora sabemos exatamente como eles são produzidos…
Pesquisadores do CNRS e da Universidade de Harvard trabalharam em uma forma familiar da doença de Charcot, que afeta um gene específico responsável pela formação de proteínas errôneas. Eles se acumulam nos neurônios motores e os impedem de funcionar adequadamente. Seus resultados foram publicados na prestigiada revista Ciência.
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Um gene essencial para eliminar proteínas defeituosas
“Trabalhámos numa forma familiar da doença de Charcot que representa cerca de 40% dos casos familiares,” indica para Ciência e Futuro Franck Martin, pesquisador do CNRS e autor do estudo. “É caracterizada por uma anomalia em um gene chamado C9ORF72..” Este gene é particularmente importante para as células neuronais porque codifica uma proteína essencial para o seu funcionamento: C9ORF72. Contribui em particular para a autofagia, um processo que participa na degradação de proteínas mal dobradas.
Mas na doença de Charcot, uma mutação afeta uma das duas versões, ou alelos, do gene. A produção de suas proteínas é reduzida à metade, mas, o que é ainda mais prejudicial, a mutação em um dos alelos resulta na produção de proteínas prejudiciais.
O gene C9ORF72 também sofre mutação em 5% dos casos esporádicos (quando a doença surge espontaneamente) e em outra patologia: a demência frontotemporal.
Sequências de DNA ricas em guanina
“Neste gene mutado aparecem sequências muito ricas em guanina, uma das quatro bases que compõem o nosso DNA. E quando há uma longa série desta base, causa problemas em praticamente todos os processos fundamentais da célula,” analisa o biólogo. Embora certos segmentos do DNA, os íntrons, devam ser eliminados, um deles é preservado nessa patologia, por causa dessa repetição da guanina, que causa duas disfunções principais.
“Por um lado, a transcrição para no íntron. A célula, portanto, não produz a proteína que este gene C9ORF72 codifica e que é essencial para o bom funcionamento neuronal… A verdadeira proteína não é produzida. E por outro lado, o ribossomo, uma fábrica de proteínas, traduz essa sequência em proteínas defeituosas, enquanto esse segmento normalmente deveria ser eliminado.”
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Em seu estudo, os pesquisadores mostraram que o fator na origem da patologia era menos a insuficiência da proteína C9ORF72 do que a produção de proteínas malformadas. Estes podem formar redes moleculares tóxicas semelhantes a teias dentro do neurônio motor. Assim, afetam sua atividade e acabam matando-o.
Usando RNAs antisense para impedir a tradução
“Agora que sabemos onde o ribossomo inicia a tradução dessa proteína defeituosa, podemos fazer algumas edições (nota do editor sobre modificação genética direcionada) para destruir este local de início em células de pacientes em cultura,” explica Franck Martin. “Mas nos pacientes é mais complicado.” No entanto, uma técnica já comprovada poderia ser adaptada a esta patologia segundo os pesquisadores: o RNA antisense.
Isto evita que o ribossomo se ligue à sequência intrônica na origem das proteínas tóxicas, para evitar que inicie a tradução. “Podemos escolher o sítio de ligação do RNA antisense, de modo que obstrua o sítio de início que destacamos e, assim, oculte-o do ribossomo,” diz o biólogo. “Atualmente, os RNAs antisense estão sendo amplamente estudados porque também têm a capacidade de entrar facilmente nos neurônios.“Eles também são usados, principalmente nos Estados Unidos, no tratamento de outra forma familiar da doença de Charcot, que afeta o gene SOD-1.